IL-35及其与牙周炎的关系

2017-10-18 11:10  来源:亿万先生口腔医学杂志
作者:姜星 王亚静 周瑛 阅读量:1524
    牙周炎是口腔最常见的感染性疾病,严重危害患者的口腔健康,牙周致病微生物可通过毒力成分直接造成牙周组织的破坏,宿主对微生物不恰当的免疫反应是造成牙周组织破坏的主要原因。致病微生物通过产生蛋白水解酶、趋化免疫细胞的侵润及促进炎症介质的释放,激活机体的免疫应答,从而清除病原体或介导牙周组织破坏。IL-35作为重要免疫炎症介质,具有独特的免疫抑制效应,其功能可能与牙周炎的发生发展有关。本文就IL-35的研究进展及其与牙周炎的关系作一综述。     1.IL-35的结构     IL-35是由Collison等在2007年首先发现并命名的新型抗炎性细胞因子,是IL-12家族的最新成员,能够调节免疫反应。IL-12家族包括IL-12,IL-23,IL-27和IL-35。IL-12细胞因子家族是由α链与β链组成的异二聚体。α链有一个4α螺旋束的典型细胞因子结构亚基包括p35、p28和p19,β亚基包括p40和EbI3,与可溶性的细胞因子同源。IL-35是由EbI3和p35构成的异源二聚体,EBI3编码分子是质量为34kD糖蛋白,和IL-12p40有27%的氨基酸同源,IL-12p35编码分子是质量为35kD的糖蛋白,与IL-6、粒细胞集落刺激因子具有同源性。p35在人体组织广泛性存在,而EbI3主要表达于造血细胞,由髓样细胞系所分泌。首先发现于由EB病毒感染的B细胞中,是睫状节神经细胞营养因子和IL-12p40的同源物。     2.IL-35的分泌及表达     IL-35由多种细胞分泌产生,可由自然调节型性T细胞(即CD4+CD25+Treg)直接分泌,IL-35所诱导产生的诱导型调节性T细胞(iTreg)也可分泌IL-35。有研究显示包括肿瘤细胞在内的一系列非免疫细胞也能够分泌IL-35。而IL-12家族的其他成员如IL-27是由抗原提呈细胞(APCs)被病原体激活后所产生。不同种属分泌IL-35细胞和分泌方式有差别。在小鼠组织细胞中IL-35组成型表达,学者在未刺激的小鼠血液,骨髓、肝脏及淋巴组织中检测到IL-35的表达,其存在于叉头框蛋白3(Foxp3)+Tregs中。在人未刺激的CD4+CD25+Foxp3+Treg中未发现其组成型表达。在人的不同组织细胞中可发现IL-35的表达。在刺激后的人脐带血和外周单个核细胞能够检测Treg细胞表达和分泌IL-35,并且其对Treg免疫抑制功能的发挥起关键作用。有学者观察到在人胚胎母体的合胞体滋养层和绒毛外滋养层细胞中,存在p35和EbI3的共表达。此外,在慢性乙肝患者外周血CD4+T细胞中也检测到IL-35的表达。     3.IL-35的受体及信号通路     由于IL-35与其它的细胞因子家族成员的生物活性的不同。IL-35的信号是通过一个独特的IL-12Rβ2和gp130的异源二聚体或同源二聚体来传导,当IL-12Rβ2和gp130两者同时缺失时,即刻丧失IL-35的免疫抑制活性。IL-12Rβ2主要在由IFN-α和IFN-γ所诱导的T细胞和自然杀伤T细胞中表达,在幼稚T细胞不表达,而gp130几乎在所有组织器官中都有表达。IL-35受体和信号转导途径与IL-12部分重叠,IL-12Rβ2是IL-12R的一部分。IL-35受体激活后,通过诱导Janus激酶(JAK)家族成员磷酸化,进一步激活STAT家族的STAT1和STAT4进行信号转导,形成一种独特的二聚体,入核后结合于不同位点,促进下游基因p35和EBI3的启动子转录从而增加IL-35的表达。IL-35这种非常规的信号传导模式,与IL-12家族的其他成员不同,可能会扩大IL-35特异性的抑制作用。另外,有学者推测IL-35可能有自己独特的受体,但仍需进一步研究证实。     4.IL-35的生物学功能     IL-35具有较强的免疫抑制作用,能够抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖,同时还能抑制Th17受体的应答,减少IL-17的分泌。IL-35发挥其免疫抑制作用,其机制是通过控制细胞周期停滞在G1期,抑制Treg细胞的增殖。同时也能通过其抑制作用诱导诱导型Treg细胞(iTr35)的分化,导致Treg细胞的生成,扩增的Treg细胞分泌大量的IL-35,还可抑制效应细胞的分化及细胞因子的产生,但不依赖转录因子Foxp3。其次,IL-35的重要特点是在体内能诱导产生调节性T细胞亚群iTR35,其产生及发挥生物学活性均依赖IL-35,在体外以一种IL-35及IL-10所依赖的方式诱导Tconv转变为iTR35。iTR35是感染耐受和Treg介导肿瘤局部微环境免疫调节的重要因子。     研究发现,缺乏IL-35表达的CD4+Treg对T细胞抑制的作用大大降低。其它细胞亚群也可诱导产生iTreg,新产生的Treg又可经过免疫耐受诱导产生新Treg,尤其是iTreg,通过IL-35细胞因子的释放,形成正反馈,产生更多的iTreg。iTreg介导肿瘤与感染产生免疫耐受具有重要的价值。经IL-35处理过的小鼠,胶原诱导的关节炎症状明显减轻,血清中特异性抗体IgG2a,IgG2b明显减少。经Ril-35处理过的小鼠关节炎肿胀程度增加,推测IL-35在不同病因所致的小鼠关节炎发挥不同的生物学作用。IL-35在人大多数癌细胞中均有表达。通过使细胞周期在G1期停止及降低细胞周期蛋白(cyclinD1)诱导细胞凋亡,以此抑制癌细胞的生长。     学者在人的足月胎盘滋养层组织中检测出EBI3、IL-12P35亚基,其抑制作用是通过扩增的Treg细胞,抑制Th17细胞分化,减少IL-17的分泌而发挥其生物学作用。由于IL-35有较强的免疫抑制作用,深入对IL-35在牙周炎发生发展中的作用机制具有重要意义。     5.IL-35在牙周炎相关进展     IL-35作为新型抗炎因子,具有独特的免疫抑制活性,与人类多种疾病密切相关。IL-35所介导的免疫反应可能与牙周炎的发生、进展有关。KalburgiNB等采用RT-PCR测定慢性牙周炎、侵袭性牙周炎及健康者牙龈组织中IL-35mRNA的表达,结果表明IL-35在慢性牙周炎表达最高,其次是侵袭性牙周炎。推断IL-35与牙周炎的发病机制相关联,可能在维持健康状态的免疫平衡中发挥显著作用。在健康部位中,IL-35介导的Treg细胞控制免疫反应能防止牙周组织破坏,而在牙周炎病变部位,IL-35介导的Treg细胞可能通过一个负反馈机制试图抑制组织的破坏损伤。同样,Mitani等的研究显示:IL-35的两个亚基Ebi3和IL-12A的浓度在牙龈组,慢性牙周炎组、健康组依次逐渐降低。     研究表明IL-35抑制IL-17和IL-6的产生,推测IL-35可能通过调节Th17细胞介导牙周炎的骨质破坏。IL-35和Treg细胞在牙周病病理生理学的相互调节机制需进一步研究。刘迪昕等用Triozol法提取外周血单个核细胞(PBMC)及牙周组织中IL-35总RNA,PCR法检测牙周组织及PBMC中Foxp3、IL-12p35及Ebi3mRNA表达水平。结果显示慢性牙周炎患者PBMC及牙周组织中IL-12p35及Ebi3mRNA表达水平显著高于健康对照组,与国外学者的研究结果一致。IL-35在慢性牙周炎的发病机制中占有重要位置,其升高可能与牙周炎的免疫损伤有关。Nakajima等采用免疫组织学分析并观察到分泌IL-35的自然调节性T细胞(nTreg)细胞在牙周炎和牙龈炎均存在,且在牙周炎nTreg细胞的百分比较高于牙龈炎,推断nTreg细胞和其他的Treg细胞群相比较可能在牙周病中起重要的免疫调节作用。失去IL-35的表达导致Tregs细胞抑制作用降低。IL-35不管在体内还是体外都需Treg细胞的监管,IL-35的表达是通过静止或活动的Tregs而非效应T细胞。     牙周炎患者Treg表达水平升高可能增加IL-35的表达水平。Serhat等首次通过ELISA比较正常人与牙周病患者血浆、唾液和龈沟液中IL-35水平。慢性牙周炎组龈沟液中IL-35的总量高于正常对照组及牙龈炎组,而龈沟液中IL-35的浓度却低于正常组及牙龈炎组。龈沟液中IL-35总量与亿万先生指标牙周探诊深度、牙周指数呈正相关。龈沟液中IL-35的水平增加在抑制牙周病的炎症中起重要作用,可在健康部位维持牙周健康。而Mitani等研究证实在慢性周炎中龈沟液中IL-35的浓度显著高于牙龈炎和健康对照组,分析认为在慢性牙周炎中不同时期所取的龈沟液的体积可能影响统计结果,IL-35的水平可能反应牙周炎的程度和进展情况。有研究用ELISA分析了血清及龈沟液中IL-35的水平显示,牙周炎患者血清及龈沟液中IL-35的水平显著高于健康对照组,此外,蔡树玉等人通过检测30例慢性牙周炎患者基础治疗前后龈沟液IL-35的含量,研究结果表明牙周基础治疗后龈沟液中IL-35的含量显著低于治疗前,牙周基础治疗在消除局部炎症的同时也致牙周局部IL-35的水平下降。     综上所述,IL-35作为一种抑制性的免疫调节因子,与牙周炎有着密切的关系,牙周炎患者IL-35分泌的增加在抑制牙周病的炎症中起重要作用,且可能在健康部位预防牙周疾病,详细的机制有待于进一步研究。
编辑: 陆美凤

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